2025年1月23日，中国科学院脑科学与智能技术卓越中心（神经科学研究所）竺淑佳研究组的突破性研究成果在国际一流学术期刊《细胞》上发表，题为《成年哺乳动物大脑皮层和海马内源NMDA受体的组装和结构》，该研究团队成功解析了成年哺乳动物大脑皮层和海马中内源NMDA受体的三维结构，并首次揭示了其三种主要亚型及其比例，这一发现为神经科学领域带来了革命性的进展。

NMDA受体，作为大脑中一种关键的离子通道受体，对钙离子具有高通透性，能够根据突触活动的强弱调节突触连接的强度，从而参与下游信号的传导、基因的表达以及新突触的形成，这一特性使得NMDA受体在学习、记忆等高级认知功能中发挥着举足轻重的作用，尽管过去十年中利用体外重组表达系统对NMDA受体亚型的结构与功能进行了大量研究，但大脑中内源NMDA受体的亚基表达、受体组装以及其在突触功能中的具体作用机制仍知之甚少。

竺淑佳研究团队历经多年技术积累，成功定制了针对各NMDA受体亚基的构象特异性单克隆抗体，借助这些超高亲和力的抗体工具，他们成功地从成年大鼠的大脑皮层和海马中分离出了丰度极低的内源NMDA受体，通过冷冻电镜（cryo-EM）技术，团队进一步解析出了三种主要的受体亚型：GluN1-N2A-N2B三异四聚体、GluN1-N2B二异四聚体和GluN1-N2A二异四聚体，它们分别占据了45%、35%和20%的比例，这一发现不仅首次在原子分辨率上呈现了调控哺乳动物学习和记忆的“分子开关”的精细结构，还揭示了内源NMDA受体的组装和组成。

研究结果显示，GluN1-N2A-N2B三异四聚体是内源丰度最高的亚型，这一发现更新了领域内关于发育关键期NMDA受体亚型转变的传统观点，团队还通过结构对比发现了同一亚基在不同受体中存在的构象差异，这一发现为理解内源NMDA受体的功能多样性以及不同受体的药理差异提供了分子基础。

大脑皮层和海马是学习和记忆的重要脑区，这些过程依赖于通过NMDA受体介导的活动诱导突触可塑性，内源性NMDAR（eNMDAR）在大脑中的亚基组装和分子结构仍不明晰，竺淑佳研究团队的研究不仅突破了这一瓶颈，还首次在原子分辨率上揭示了内源NMDA受体的组装和组成，为更深入地理解NMDA受体的生理功能和病理机制提供了全新的视角。

结构分析揭示了GluN1-N2A-N2B受体从细胞外到跨膜层的非对称结构，GluN1-N2B和GluN1-N2A-N2B受体之间的构象差异揭示了不同eNMDAR亚型之间的独特生物物理特性，这些研究结果暗示了eNMDAR的结构和功能复杂性，并为基于结构的治疗设计提供了启示，可用于靶向这些eNMDAR进行体内治疗。

NMDA受体功能障碍与多种神经及精神疾病密切相关，如阿尔茨海默病、精神分裂症、抑郁症等，竺淑佳团队的这一突破性成果不仅加深了神经科学领域对NMDA受体介导的突触可塑性、学习与记忆等生理功能的理解，更为后续研究基于NMDA受体功能障碍相关脑疾病的机制和治疗提供了重要的理论依据，这一发现有望推动新型靶向NMDA受体药物的开发，为治疗神经或精神类疾病提供新的可能性。

竺淑佳研究员表示：“该成果不仅增进了我们对NMDA受体复杂结构的认识，还为开发靶向NMDA受体治疗神经或精神类疾病的新型药物提供了重要的理论基础，我们期待这一发现能够引领神经科学领域的新一轮研究热潮，并为患者带来福音。”

此次研究的成功，离不开中国科学院脑科学与智能技术卓越中心的支持和团队成员的共同努力，该团队将继续深入探索NMDA受体的结构与功能，为神经科学领域的发展贡献更多力量。

参考来源：

1、中国科学院脑科学与智能技术卓越中心官方发布

2、国际学术期刊《细胞》上发表的研究论文

3、科技（环球网）相关报道